Хвороба Штрюбинга – Маркіафави, або хвороба Маркіафави – Мідоелі – це рідкісне гематологічне захворювання, що загрожує життю і характеризується венозними і артеріальними тромбозами, внутрішньосудинним гемолізом, системними ураженнями внутрішніх органів. Клінічні симптоми недуги досить різноманітні. У числі найбільш типових ознак – приступообразні поперекові, абдомінальні болі, загальна слабкість, потемніння сечі. Основним діагностичним методом визначення пароксизмальної нічний гемоглобинурии виступає проточна цитометрія (низька експресія GPI-зв’язувальних білків на кров’яних клітинах). В якості основної патогенетичної терапії використовують моноклональні антитіла. Також застосовуються фолати, препарати заліза, переливання крові.

Загальні характеристики хвороби

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія – важка хронічна патологія крові, в основі якої лежить гемоліз усередині судин. Хвороба характеризується високим рівнем смертності. При даному захворюванні відбувається зміна структур еритроцитів, тромбоцитів і нейтрофілів. Хвороба Маркіафави – Мідоелі вперше була докладно описана в 1928 році патологоанатомом з Італії Е. Маркиафавой, а також його учнем Мідоелі. Поширеність патології в світі (на 100 000 чоловік) становить 15,9 випадку. Середній вік маніфестації патологічного процесу в більшості випадків – 30 років. Кілька частіше цією хворобою страждають жінки. Патологія часто поєднується з апластичною анемією та мієлодиспластичний синдром.

Причини виникнення

Основною причиною виникнення пароксизмальної нічний гемоглобинурии (МКБ-10 патології присвоєно код D59.5) виступають соматичні мутації в стовбурових клітинах, розташованих в кістковому мозку, які призводять до гемолізу, порушень регуляції системи комплементу, артеріальним і венозним тромбозів, недостатності кісткового мозку. Мутація локалізується, як правило, в Х-зчепленому гені фосфатидилинозитолгликана класу А (PIG-A). Дане захворювання, незважаючи на природу свого походження, у спадщину не передається, а набувається в процесі життя.

При наявності патологічного клітинного клону в периферичній крові багато фізіологічні фактори можуть активізувати систему комплементу, спровокувавши загострення або початкову клінічну маніфестацію хвороби Маркіафави – Мідоелі. В якості таких факторів виступають оперативні втручання, різноманітні інфекційні захворювання і навіть інтенсивні фізичні навантаження і стресові ситуації. Головною причиною загострення пароксизмальної нічний гемоглобинурии у жінок є вагітність. Тепер розглянемо патогенез патології.

Патогенез пароксизмальної нічний гемоглобинурии

Система комплементу – найважливіша структура імунної системи людини. В ході її активації в організмі виробляються особливі білки (компоненти комплементу), які руйнують чужорідні мікроорганізми (віруси, бактерії, грибки). Щоб такі білки не атакували власні кров’яні клітини, на їх мембранах формуються спеціальні захисні елементи – інгібітори комплементу. При розвитку пароксизмальної гемоглобинурии внаслідок мутації розвивається недостатність гликозилфосфатидилинозитолового якоря, що сприяє зміні структур формених елементів крові: зниження експресії білків на поверхні клітин. Спостерігається надмірна активація деяких елементів системи комплементу. C5b формує мембраноатакующий комплекс, який зумовлює гемоліз еритроцитів усередині судин. При цьому великий обсяг гемоглобіну вивільняється в судинний кровообіг, потім проникає в сечу, що надає їй темну, а в деяких випадках навіть чорне забарвлення.

Крім того, руйнуванню піддаються нейтрофіли (гранулоцитарного лейкоцити). C5a стимулює активізацію та агрегацію тромбоцитів, в результаті чого по всьому організму виникають артеріальні і венозні тромбози. При патологоанатомічному дослідженні часто виявляється гемосидероз нирок, дистрофія і некроз канальців нирок, відкладення солянокислого гематина. У структурах кісткового мозку виникають ознаки аплазії – зниження кількості паростків кровотворення.

Класифікація

Основні критерії, які лежать в основі класифікації хвороби Маркіафави – Мідоелі, – виявлення в крові патологічних клонів, відсутність або наявність гемолізу, а також супутні патологічні процеси, що супроводжуються недостатністю кісткового мозку – мієлодиспластичний синдром, апластична анемія, мієлофіброз. У медицині розрізняють три типи цієї хвороби:

Класична форма. Є лабораторні і клінічні ознаки гемолізу без костномозговой недостатності.

Субклінічна форма. Діагностується у пацієнтів, у крові яких виявляють клітини з фенотипом ПНГ, проте ознаки гемолізу відсутні.

Синдром Маркіафави – Мідоелі при патологіях крові. Такий діагноз ставиться у випадках, коли у людей відзначаються симптоми гемолізу, у крові визначається клон клітин з ПНГ-фенотипом.

Симптоматика

У більшості випадків патологія розвивається поступово. Основні симптоми хвороби Маркіафави – Мідоелі безпосередньо пов’язані з гемолізом. Спочатку у хворого спостерігається виражена загальна слабкість, запаморочення, нездужання. Шкіра, склери та слизовий покрив порожнини рота іноді набувають жовтий колір. Багато пацієнти відчувають утруднення дихання і ковтання. Приблизно чверть хворих помічають, що сеча стає надмірно темною або навіть чорної (найчастіше в ранковий або нічний час). У чоловіків можлива еректильна дисфункція.

Тромбози

Причиною розвитку больового синдрому при пароксизмальної нічний гемоглобинурии є тромбози. Тромби можуть виникати на будь-якій ділянці, проте найбільш поширена їх локалізація – поперекова область і черевна порожнина. При тромбозах мезентеріальних судин спостерігаються напади абдомінальних болів, при закупорки ниркових судин – болі в попереку. Тромбоз вен печінки (синдром Бадда – Кіарі) провокує болі в правому підребер’ї, розвиток жовтяниці, збільшення розмірів живота за рахунок гепатомегалії і накопичення рідини в очеревині. При розвитку недостатності кісткового мозку виникає геморагічний синдром – кровоточивість ясен, кровотечі з носа, петехіальні висипання.

Діагностика хвороби Маркіафави-Мідоелі

Хворих з даною патологією спостерігають лікарі-гематологи. При огляді вони оцінюють колір шкірних і слизових покривів. Проводиться також пальпація живота, встановлюються обставини, які передували виникненню симптомів (простудне захворювання, переохолодження, стрес).

Програма діагностичного обстеження включає в себе:

Біохімічний аналіз крові, які показує ознаки гемолізу – підвищений рівень лактатдегідрогенази та непрямого білірубіну, низьку концентрацію гаптоглобіну, феритину та сироваткового заліза. Нерідко відзначається перевищення референсних показників сечовини крові, печінкових трансаміназ і креатиніну.

Загальні аналізи крові і сечі, де виявляється зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну, підвищення концентрації ретикулоцитів. У деяких випадках виявляється зниження кількості гранулоцитарных лейкоцитів і тромбоцитів. В аналізі сечі спостерігається висока кількість гемосидерину, заліза і вільного гемоглобіну.

Верифицирующий тест, який є найбільш точним методом, що дозволяє підтвердити наявність патологічного процесу – проточна цитометрія. За допомогою моноклональних антитіл можуть виявити зниження або відсутність на мембранах еритроцитів, гранулоцитів і моноцитів експресії захисних протеїнів.

Інструментальні дослідження, які застосовуються при підозрі на артеріальний або венозний тромбоз. До таких досліджень відносяться ехокардіографія, електрокардіографія, КТ головного мозку, органів черевної порожнини та грудної клітини, іноді – з контрастуванням.

Лікування

Пацієнтів з хворобою Маркіафави – Мідоелі госпіталізують в гематологічне відділення, а при вираженій анемії – у відділення інтенсивної терапії і реанімації. Щоб уникнути летального результату, таргетное (специфічне) лікування лікарі повинні почати якомога раніше. Хворі з субклінічною формою патології без ознак гемолізу в терапії не потребують – у цьому випадку показано спостереження у гематолога і регулярний контроль лабораторних показників. Клінічні рекомендації при пароксизмальної нічний гемоглобинурии повинні строго дотримуватися.

Консервативна терапія

Найефективніших консервативних методів, повністю позбавляють від проявів хвороби, поки що не існує. Проводяться терапевтичні заходи по підтримці нормального стану пацієнта, зниження інтенсивності гемолізу, ймовірності розвитку ускладнень (ниркової недостатності, тромбозів). Консервативна терапія пароксизмальної нічний гемоглобинурии (ПНГ) включає такі напрямки:

Таргетное лікування. Основний препарат, який має високу ефективність і впливає на основну ланку патогенезу захворювання, – екулізумаб. Він являє собою моноклональне антитіло, яке здатне зв’язуватися з С5-компонентом комплементу і блокувати його розщеплення на С5а і C5b. В результаті цього пригнічуються процеси утворення прозапальних цитокінів і мембраноатакующего комплексу, що викликають гемоліз, агрегацію тромбоцитів і руйнування нейтрофілів.

Симптоматичне лікування. Для посилення стійкості еритроцитів призначають фолієву кислоту та вітамін В12, при дефіциті заліза – пероральні форми медикаментів заліза з вітаміном С. Для терапії і профілактики тромбозів призначають антикоагулянти.

Імуносупресивну лікування хвороби Маркіафави – Мідоелі. З метою відновлення і стабілізації процесів кровотворення використовуються цитостатики (циклоспорин, циклофосфамід). У невеликої кількості пацієнтів ефективним виявляється застосування антитимоцитарного глобуліну.

Інші способи усунення гемолізу. В цілях уникнення гемолізу також використовуються глюкокортикостероїди, андрогени, однак ефективність цих медикаментозних засобів дуже низька. В якості основного лікування може застосовуватися переливання цільної крові.

Оперативне лікування

Єдиним способом, що дозволяє домогтися лікування від хвороби Маркіафави – Мідоелі – це алотрансплантація стовбурових клітин, яка проводиться за результатами HLA-типування, з метою підбору відповідного донора. До таких операцій вдаються дуже рідко, оскільки вони пов’язані з виникненням великої кількості ускладнень, несумісних з життям (веноокклюзионная хвороба печінки, реакція трансплантат проти господаря). Хірургічне втручання рекомендовано при резистентності до традиційних методів терапії.

Ускладнення

Захворювання характеризується великою кількістю небезпечних ускладнень. Найбільш часті – це тромбози, з них близько 60 % призводять до смерті в результаті інсульту, інфаркту міокарда, тромбоемболії легеневої артерії. Внаслідок токсичного впливу гемоглобіну на канальці нирок близько 65% хворих мають хронічні хвороби нирок, які стають причиною смерті в 8-18 % випадків. Приблизно у 50% пацієнтів тромбоз дрібних судин в легенях провокує легеневу гіпертензію. Рідше в результаті костномозговой недостатності люди гинуть від інфекцій і масивних кровотеч.