“Гепарин” є одним з найстаріших препаратів, широко використовуються і в даний час в клінічній практиці. Всі фармакологічна сімейство названо за активної речовини забезпечує лікарські властивості медикаменту. В аптеці можна зустріти препарати як для зовнішнього так і для внутрішнього застосування. Це гетерогенна суміш розгалужених глікозаміногліканів, яка має антитромботическими властивостями.
Підстава для використання в медичних цілях
Було встановлено, що екстракт печінки собаки (саме з цього органу було вперше виділено речовину гепарин) є інгібітором коагуляції. На початку гепарин був непрямим антикоагулянтом, що вимагає плазмового кофактора. У 1968 році цей кофактор був названий антитромбином III за Абильдгаард і тепер називається AT.
Основний антикоагулянтний ефект гепарину забезпечується взаємодією AT.
Механізм дії та фармакологія
Активна речовина у складі препарату є гетерогенним за розміром молекул, антикоагулянтної активності і фармакокінетичними властивостями. Маси цих молекул коливаються від 5000 до 30000 Так (Дальтон).
Протипоказання “Гепарин” має мінімальні при зовнішньому споживанні. Фармакологічні властивості і швидкість дії мазі значно відрізняються від тих, які спостерігаються при використанні препарату перорально або для ін’єкцій.
Лише близько третини введеної дози гепарину зв’язується з АТ. Ця фракція відповідає за більшу частину своєї антикоагулянтної активності. Препарат справляє свій основний лікувальний ефект шляхом інактивації тромбіну і активованого фактора X.
Як діє активна речовина в препараті
Гепарин у складі засобу зв’язується з антитромбином через пентасахарид з високою схожістю, що призводить до конформаційних змін.
Антитромбін інгібує активність декількох факторів згортання, включаючи IXa, Xa і XIIa і тромбін. Комплекс не тільки запобігає утворенню фібрину, а також інгібує активацію факторів V і VIII.
У капсулах «Гепарин» протипоказання має обмежені. До складу медикаменту можуть входити інші активні групи, що дозволяє уникнути серйозних негативних реакцій та ускладнень при тривалому лікуванні.
Щоб молекула, що входить до складу ліків у вигляді активної речовини, инактивировала тромбін, вона повинна утворювати потрійний комплекс. Це здійснюється за допомогою зв’язування речовини з антитромбином, що викликає конформаційної зміна складу, структури шкідливого фактора, що призводить до утворення згустків крові.
Молекулам гепарину з їх 18 сахаридами не вистачає довжини ланцюга, щоб з’єднати тромбін і антитромбін. Це виконують тільки ті молекули, які містять понад 18 сахаридів. Для досягнення оптимального ефекту є серії препаратів як для зовнішнього, так і внутрішнього споживання.
Інструкція до “Гепарину 1000” містить основні правила використання речовини. Це гель для зовнішнього застосування, який відмінно підходить при тромбозі венозних каналів на ногах і руках. Дозування застосування та періодичність встановлює тільки лікуючий лікар.
Активна речовина кошти – гепарин. Допоміжні – етанол, масло лаванди, трометамол, метилпарагідроксибензоат, масло апельсинових квіток, вода.
Препарат являє собою майже прозорий гель з характерним запахом.
Інструкція щодо застосування гелю “Гепарин” повідомляє, що медикамент застосовують зовнішньо при гематомах, маститі, тромбофлебіті (поверхневому), лимфангите, флебіті після ін’єкцій, тромбоз гемороїдальних вен, набряках, слоновості, ударах, інфільтратах локалізованих, травмах тканин, суглобів і сухожиль.
З чого отримують активна речовина в препаратах
Комерційно доступні медикаменти з активною речовиною отримують з слизової оболонки кишечника або легкого свині. Хоча існують деякі відмінності між цими двома способами отримання, не було продемонстровано жодних відмінностей у антитромботичної активності.
Строгих протипоказань до «Гепарину» у формі гелю немає. Передозування також не спостерігаються. Однак практика показує, що при внутрішньому споживанні ліки можуть виникати різкі скачки артеріального тиску. Крім того, додатково збільшується навантаження на нирки і печінку.
Однак при використанні є важливий момент. Міжнародний інститут безпечної практики ліків включає гепарин у список ліків, які мають підвищений ризик заподіяння значної шкоди пацієнтам при використанні його за помилку.
Фармакокінетичні властивості препаратів
Біологічна активність і біодоступність НФГ (нефракціонований гепарин) обмежена його біологічною схильністю зв’язуватися з білками плазми, тромбоцитарным фактором-4, макрофагами, фібриногеном, ліпопротеїнами та ендотеліальними клітинами.
У протипоказання до «Гепарину» зазначається, що засіб не можна застосовувати вагітним. Починаючи з ранніх термінів бажано відмовитися від ін’єкційного використання медикаменту. У протипоказання до застосування “Гепарину” не вказується, що активна речовина може нашкодити при формуванні плоду у вагітних. Однак хімічні властивості можуть збільшити навантаження на організм матері.
Це може стати ймовірною причиною значної варіабельності між різними стадіями захворювання в антикоагуляционном відповіді на лікування НФГ. Швидкі зміни рівня циркулюючих вищезазначених гепарин-зв’язуючих білків відбуваються у пацієнтів, у яких спостерігається активний тромбоз. Ці люди часто мають резистентність до гепарину, що вимагає більш високих доз препарату для досягнення терапевтичної відповіді.
З-за свого великого молекулярного розміру та аніонної структури активна речовина не всмоктується у повному обсязі у шлунково-кишковому тракті при пероральному прийомі. Внутрішньом’язове введення не рекомендовано через нестійку абсорбції і може призвести до великих гематом.
Дозування при ін’єкції
Біодоступність підшкірного НФГ залежить від дози. Цей показник варіюється від 30 % у більш низьких дозах до 70 % у більш високих. Після підшкірної ін’єкції антикоагулянтний ефект зазвичай становить від одного до двох годин. Коли є необхідність у швидкому гальмування згортання крові, “Гепарин можна вводити внутрішньовенно. Після даної ін’єкції антикоагулянтна активність настає негайно або відбувається під час початку безперервної внутрішньовенної інфузії надходить дози препарату.
Активна речовина широко пов’язано з ліпопротеїнами низької щільності, глобулінами і фібриногеном. НФГ не проникає через плаценту і не поширюється в грудне молоко. Доза, необхідна для досягнення терапевтичного антикоагулянтної відповіді, корелює з вагою.
“Гепарин 5000” – це ін’єкційний розчин, що застосовується з розрахунку ваги пацієнта. Люди з ожирінням не мають пропорційного збільшення об’єму крові по відношенню до маси тіла. При розрахунку початкових доз “Гепарину” для таких пацієнтів неясно, чи слід використовувати фактичну або скориговану масу їх тіла. Тому самостійно ставити ін’єкції не можна. Слід звернутися до лікаря, щоб визначити точне дозування препарату для уколів.
Час дії медикаменту
Період напіввиведення активної речовини з плазми у дорослих становить від 30 до 90 хвилин. Однак період напіввиведення залежить від дози. Кілька досліджень з використанням гепарину натрію продемонстрували більш короткий період напіввиведення у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії у порівнянні зі здоровими людьми та особами з іншими тромботичними розладами. У хворих з порушеннями функції печінки період напіввиведення з плазми також зменшується. Проте термін, коли речовина почне діяти збільшиться у пацієнтів з цирозом.
У протипоказання до застосування “Гепарину” не зазначено ніяких обмежень для людей, які страждають алкогольною залежністю. Однак під час лікування не можна вживати спиртне.
Метаболізм НФГ до кінця не вивчений, але відомо, що препарат виводиться з організму головним чином ретикулоендотеліальною системою і може локалізуватися на артеріальному і венозному ендотелії. Існує два основних механізми усунення НФГ. Залежно від дози і розміру НФГ виведення пов’язано з цими двома механізмами.
Вище ми вказали область застосування гелю “Гепарин”. В інструкції зазначено, що його лікувальні властивості дозволяють проводити точкове вплив на тромби вен при зовнішньому застосуванні. Однак це не завжди ефективно. Низькі дози НФГ виводяться в основному з допомогою процесу нульового порядку. При цьому гепариназы і десульфатазы ферментативно інактивують молекули речовини, які пов’язані з ендотеліальними клітинами та макрофагами, перетворюючи їх на більш дрібні і менш сульфатованих частинки. Препарат виводиться нирками. Це процес першого порядку, що є більш повільним і ненасиченим і переважно відбувається у дуже високих дозах.
Клінічне використання і дозування
Інструкція щодо застосування гелю “Гепарин” не містить точного дозування його застосування. Активна речовина, що входить до складу багатьох ліків, що використовується для профілактики і лікування захворювань венозних тромбозів.
НФГ може бути використаний для профілактики і лікування:
- Тромбоемболії легеневої артерії.
- Лікування емболізації, пов’язаної з аритмією або заміною протеза клапана серця.
- Для профілактики і лікування периферичної артеріальної емболії.
- Для профілактики післяопераційного тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії у пацієнтів, які перенесли серйозні абдомінальні або грудні операції, яким загрожує тромбоемболія.
- В діагностиці та лікуванні гострих і хронічних споживчих коагулопатий.
Препарати можуть також використовуватися для запобігання активації механізму коагуляції під час артеріальної та серцевої хірургії, а також у випадках, коли кров проходить через екстракорпоральний контур процедури діалізу. Крім того, НФГ використовується в зразках крові, взятих в лабораторних цілях, і в якості антикоагулянта при гемотрансфузії. Адъюнктивная антитромботическая терапія з НФГ також застосовується у пацієнтів з нестабільною стенокардією.
Доза і спосіб введення НФГ шляхом ін’єкцій засновані на показаннях, терапевтичних цілях і індивідуальної реакції пацієнта на терапію. Для профілактики венозної тромбоемболії НФГ вводиться підшкірною ін’єкцією в черевній жировий шар.
Внутрішньовенна болюсная доза на основі ваги з подальшою безперервною інфузією краща, коли пацієнту потрібна негайна і повна антикоагуляція.
Науковим співтовариством повідомлялося про зв’язки між введеною дозою НФГ та її ефективністю і безпекою. Доза НФГ повинна бути скоригована за активированному часткового часу тромбопластину (АПТВ). Незважаючи на те, що заснований на вазі пацієнта підхід до дозування НФГ є успішним, деякі клініцисти все ще використовують перевірені часом стандартні схеми прийому препарату.
Розчин “Гепарину” для уколів розраховується не тільки по масі тіла пацієнта. Враховується ще й складність захворювання. Дані клінічних випробувань демонструють, що протоколи дозування на основі ваги збільшують частку пацієнтів, у яких спостерігається терапевтичний відповідь в перші 24 години після застосування препарату.
Побічні ефекти
Крововилив – це основне несприятливий прояв при лікуванні НФГ. Воно може коливатися від незначних локальних синців до серйозних геморагічних ускладнень. “Гепарин” в ампулах має найбільш серйозний вплив на організм.
Хоча існує сильна кореляція між субтерапевтическими значеннями АПТВ (активований парціальний тромбопластиновий час) та рецидивуючою тромбоемболією, зв’язок між цим фактором і кровотечею не вивчена до кінця. Частота виникнення ускладнень подібного роду у пацієнтів, які отримували НФГ, складає приблизно від 1,5 % до 20 %.
“Гепарин” в ампулах може збільшити ризик крововиливів при активному і тривалому лікуванні. Серйозні кровотечі виникають в основному при максимальній дозі. Частіше негативні реакції спостерігаються при переривчастій внутрішньовенної ін’єкції, чим при безперервній інфузії препарату. Ризик при використанні мазей з активною речовиною мінімальний. При прийомі капсул можливе прояв негативних реакцій, якщо людина перевищить дозування.
Іншим поширеним побічним ефектом при лікуванні “Гепарином” є тромбоцитопенія, яка визначається, коли кількість тромбоцитів менше 150000 / куб. мм. Цей побічний ефект не має клінічного значення, спостерігається з частотою 30 % або нижче. Тромбоцитопенія при терапії НФГ не пов’язана з дозою і частіше спостерігається, коли використовується гепарин Р, отриманий з бичачої легеневої тканини, а не з слизового кишечнику свині.
Показання та протипоказання до “Гепарину залежать від процентного співвідношення лікарського засобу та способу його застосування. Пов’язана з гепарином тромбоцитопенія зазвичай виникає протягом перших декількох днів лікування у пацієнтів, які не отримували раніше це речовина ні в яких медикаментах. Кількість тромбоцитів рідко падає нижче 100 000 / куб. мм. Легка тромбоцитопенія може залишатися стабільною, якщо навіть терапія НФГ триває.
Інша форма побічного ефекту – гепарин-індукована тромбоцитопенія, яка зазвичай виникає через 5-10 днів після початку лікування НФГ. Це стан, викликаний гепарином, являє собою серйозну лікарську проблему, що вимагає негайного втручання. Воно супроводжується прогресуючим зниженням кількості тромбоцитів. Їх кількість у пацієнтів, які отримують терапію НФГ, слід контролювати кожні один-два дні. Додатково слід перевіряти, чи немає гепарин-індукована тромбоцитопенія, якщо кількість тромбоцитів знижується на 50 % і більше або нижче 100 000 / куб. мм.
Про протипоказання до «Гепарину» в уколах в інструкції написано, що в період терапії створюється висока навантаження на внутрішні органи. Тривале лікування з використанням НФГ викликає алопецію, пріапізм та пригнічення синтезу альдостерону з подальшим гіперкаліємією. Придушення ниркової функції відзначається також після тривалої терапії. Остеопороз і можливі пошкодження хребта були зареєстровані у пацієнтів, які отримували великі добові дози від 10 000 мг НФГ протягом більше шести місяців.
Виникнення алергічних реакцій на гепарин зустрічається рідко. Гіперчутливість, яка може бути узагальнена, іноді проявляється ознобом, лихоманкою, свербінням, кропив’янкою, астмою, ринітом, сльозотечею, головним болем, нудотою, блювотою і анафилактоидными реакціями, включаючи шок.
Терапевтичний моніторинг
Із-за непередбачуваних антикоагулянтных реакцій у пацієнтів, які отримували НФГ, потрібен ретельний моніторинг в період використання цих коштів. Є кілька тестів для моніторингу терапії препаратом, включаючи час згортання крові, АПТВ, активність антифактора Ха і концентрацію гепарину в плазмі.
В інструкції до «Гепарину» протипоказання і побічні дії описано дуже детально. Кожне з обмежень у використанні залежить від форми і типу застосовуваного засобу. Кожен медичний тип речовини підлягає тестування та моніторингу для виявлення всіх побічних факторів.
АПТВ є найбільш широко використовуваним тестом для визначення ступеня антикоагуляції з НФГ при використанні звичайних терапевтичних доз. Це дешево, автоматизовано і зазвичай доступно 24 години на добу. Коли дуже високі дози НФГ використовуються в поєднанні з коронарними втручаннями і хірургією кровообігу, активований час згортання крові використовується для контролю терапії.
При вивченні згортання крові в секундах, був встановлений показник в діапазоні від 1,5 до 2,5 від контрольного значення. Відомо, що цей діапазон пов’язаний зі зниженням ризику рецидивуючої тромбоемболії. Після цього терапевтичний діапазон АПТВ в 1,5-2,5 рази перевищував контрольне значення, отримавши широке клінічне визнання.
Протипоказання до призначення «Гепарину» при інфаркті міокарда полягають у тому, що варто утриматися від ін’єкційного споживання препарату на час лікування серця. Перед призначенням лікарського засобу необхідно здати комплекс аналізів.
За останні 25 років реагенти та інструменти, використані для визначення АЧТВ, змінилися. Сьогодні використовується більше 300 лабораторних методів, а також більше 30 комбінацій реагентів. Тому існує широкий діапазон чутливості до антикоагулянтів у різних лабораторіях.
Ця мінливість підкреслюється спостереженням, що при концентрації гепарину в плазмі 0,3 одиниці / мл (по інгібуванню фактора Xa) середні результати тесту варіюються від 48 до 108 секунд.
Незважаючи на ці обмеження, АПТВ раніше є найбільш поширеним методом, використовуваним для моніторингу терапії НФГ. У пацієнтів з венозною тромбоемболією терапевтичний рівень НФГ, виміряний АПТВ, повинен бути досягнутий протягом перших 24 годин. Важливість досягнення цього терапевтичного діапазону протягом 24 годин була підтверджена клінічно.
«Гепарин» показання до застосування та протипоказання має як загальні, так і приватні. У першому випадку мова йде про поширених факторах, які можуть завдати шкоди пацієнтам. Другий випадок визначається на підставі визначення конкретного терапевтичного випадку лікуючим лікарем.
Стандартизація показників при лікуванні
Інструкція по застосуванню до “Гепарину 1000” містить основні вимоги до частоти використання засоби і дозування в добу. Було розроблено безліч номограм з коригуванням дози НФГ, але жодна з них не може бути застосована до всіх реагентів АПТВ. Отже, терапевтичний діапазон повинен бути відповідним чином адаптовано.
Стандартизація може бути досягнута шляхом калібрування по концентрації активної речовини в плазмі з використанням терапевтичного діапазону від 0,3 до 0,7 одиниць / мл на основі аналізу анти-фактора Xa гепарину або його рівня від 0,2 до 0,4 одиниць / мл шляхом титрування протаміну сульфату.
Застосування гелю “Гепарин” теж може бути дозованим. Об’єм препарату необхідний для точкового впливу на тромбоз на конкретній ділянці. В дослідженнях використовувались діапазони АПТВ, які були в 1,5 рази вище контрольного значення, що пов’язано з субтерапевтическими рівнями НФГ. Результати показали, що справжня ефективність активної речовини в препараті в клінічних випробуваннях венозної тромбоемболії була недооцінена, так як у більшості досліджень використовувалися недійсні діапазони АПТВ-терапії і неправильне дозування ліків.
Антифакторный аналіз на гепарин у моніторингу лікування
Вибір аналізу, що використовується для моніторингу терапії НФГ, заснований на клінічних перевагах і доступності закладів. Моніторинг терапії НФГ також може бути оцінений шляхом вимірювання рівня гепарину. Двома найбільш поширеними системами дослідження, доступними для вимірювання рівнів активного речовини, є аналізи нейтралізації і функціональні проби.
Аналіз титрування протаміну, який є формою нейтралізації, досить трудомісткий, незручний і недоступний для більшості пацієнтів. Функціональні аналізи на гепарин-анти-фактор Ха стають автоматизованими і доступними.
Висновок
На закінчення слід зазначити: численні дослідження показали, що АПТВ не є корисним замінником рівня гепарину. Обмеження АПТВ давно встановлені. Вони не завжди достовірно корелюють з концентрацією гепарину в крові або антитромботическими ефектами.
Незважаючи на це, переважна більшість лікарень продовжують використовувати тест АПТВ. Використовуючи сучасні методи діагностики, автоматичний антифакторный аналіз на гепарин може проводитися на базовій основі. Згідно з результатами досліджень, поточні рекомендації по використанню рівнів анти-фактора Xa речовини повинні бути розширені, так як терапія НФГ, контрольована рівнями дозування, може бути більш ефективною і безпечною.
Самостійно приймати для лікування “Гепарин” не варто, навіть таблетки або мазь. Необхідно щоб була визначена точна дозування. Це може зробити тільки кваліфікований лікар на основі проведених досліджень та аналізів крові.
